Новосибирскими учеными найден способ управлять «рецепторами гибели» в опухолевых клетках
Исследователи Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН разработали новое химическое вещество, способное управлять внешним механизмом апоптоза (запрограммированной гибели клеток) в раковых клетках. Это вещество блокирует белок c-FLIP(L), который отвечает за переключение сигнальных путей, ведущих к уничтожению клеток. Эксперименты на моделях аденокарциномы поджелудочной железы показали, что применение этого соединения в комплексной терапии повышает ее результативность, в том числе в случаях устойчивости к лекарствам.
Апоптоз — один из естественных механизмов защиты организма: поврежденные клетки «самоуничтожаются», чтобы не становиться источником угроз. В клетке выделяют два основных «маршрута» запуска апоптоза — внутренний (который запускается через митохондрии) и внешний, когда на поверхности клетки активируются так называемые «рецепторы гибели».
Последний путь считается очень перспективным, но в фармакологии пока особо не используется. По словам ученых, он долго оставался недостаточно изученным, кроме того, один и тот же сигнал иногда может привести не к гибели клетки, а наоборот, усилить ее выживаемость и устойчивость к терапии.
Именно эту проблему исследователи и попытались решить. Созданная ими молекула, как поясняют в ИЦиГ СО РАН, снижает вероятность «неправильного» ответа опухолевой клетки на сигнал смерти и увеличивает долю клеток, которые переходят к программируемой гибели. Это важно для развития новых терапевтических подходов для лечения целого ряда онкологических заболеваний, в том числе аденокарциномы поджелудочной железы – одного из самых агрессивных типов опухолей, для которой часто характерна лекарственная резистентность.
В работе показано, что соединение проявляет высокую эффективность в сочетании с препаратом химиотерапии гемцитабином и ингибитором белка Mcl-1 (S63845). Полученные данные, подчеркивают авторы, могут стать основой для дальнейших доклинических исследований и развития комбинированных схем противоопухолевой терапии.
Следующим шагом в работе в настоящий момент являются синтез данного соединения и экспериментальная проверка на лабораторных животных. Идеальный результат, по словам главного научного сотрудника лаборатории системной фармакологии Института цитологии и генетики кандидата химических наук СО РАН Инны Лаврик, состоит в том, чтобы уничтожить раковые клетки, не задев нормальные. Достичь этого непросто, поскольку при онкологических заболеваниях происходит нарушение целого ряда сигнальных путей.
Даже если фокусироваться конкретно на апоптозе, оптимальная стратегия заключается не в воздействии на единственный белок-мишень с помощью соединений лидеров, а в одновременном влиянии на несколько ключевых белков, участвующих в процессе апоптоза. «Это можно проиллюстрировать простой аналогией: когда вы едете в машине, вам нужны все четыре колеса: на трех далеко не уедешь. Аналогично в терапии рака: без комбинаторного подхода не обойтись. Только комплексное воздействие нескольких лекарственных препаратов на множественные сигнальные пути в раковой клетке способно эффективно запустить процессы, приводящие к ее уничтожению», – отметила Инна Лаврик.
Дальнейшие шаги, по словам ученых, включают проверку эффективности подхода для других типов опухолей и доработку молекулы: улучшение доставки в клетку, длительности действия и снижение рабочей концентрации вещества.
